ラパマイシン (低用量・周期投与)

ラパマイシンと mTOR

ラパマイシンは、細胞の成長スイッチを抑える薬です。もとは南太平洋のイースター島 (Rapa Nui) の土から見つかりました。抑える相手は mTORmTORmechanistic Target Of Rapamycin細胞の「成長・タンパク質合成のスイッチ」となる重要なタンパク質。栄養や運動の刺激で活性化される。常に活性が高すぎると老化を進めるとされ、抑えると寿命が延びることが動物実験で示されている (ラパマイシンが代表的な抑制薬)。 (mechanistic Target Of Rapamycin) というタンパク質です。

mTOR は、栄養や成長の合図を受けて、細胞に「大きくなれ」「タンパク質を作れ」と指示する司令塔です。この司令塔が働きすぎると、老化が速まることが多くの研究で示されています。

逆に mTOR の働きを抑えると、寿命が延びます。線虫からマウスまで、いろいろな生き物で繰り返し確かめられてきました。そのためラパマイシン (と、似た薬のラパログ) は、動物モデルで最も安定して寿命を延ばす薬とみなされています。

マウスでの寿命延長 — NIA ITP

このセクションは、ラパマイシンがマウスの寿命を延ばした代表的な試験の話です。Miller らが Aging Cell (2014) に報告しました^{[Miller RA 2014]}。これは NIH (アメリカ国立衛生研究所) が運営する Interventions Testing Program (ITP) からの報告です。

ITP は、3 つの研究施設が同じ薬を同時に試し、結果のかたよりを減らすしくみの試験です。老化に効くとされる候補薬を厳しく検証します。

論文では、ラパマイシンを餌に混ぜて 3 種類の量で与え、寿命への影響を調べました。

• 寿命の中央値が、雌マウスで約 26%、雄マウスで約 23% 延びた
• 量が多いほど効果が大きい、という関係があった
• 年をとってから始めても効果が出た
• カロリー制限とは別の代謝経路で効いていた

著者らは「ラパマイシンは、高齢から始めても効く、最も強力な寿命延長薬の 1 つ」と結論しています。これに先立つ 2009 年の Nature 論文 (同じく ITP) でも、老齢マウスで寿命が延びると報告され、抗老化研究の節目になりました。

ヒトでの初期データ

ここからはヒトでのデータです。まだ初期段階で、安全性を確かめる小さな試験にとどまります。Kraig らが Experimental Gerontology (2018) に報告したパイロット試験は、高齢者にラパマイシンを低い量で短期間与え、安全かどうかを調べました。ヒトをくじ引きのように 2 群に分けて比べる試験 (RCT) です^{[Kraig E 2018]}。

健康な高齢者 25 名 (70〜95 歳) を、ラパマイシン 1 mg を毎日 8 週間飲む群と、プラセボ (にせ薬) の群に分けました。血液、体の動き、頭の働きを調べています。

論文では次のように報告されています。

• 重い副作用はなく、体はよく耐えられた
• 一部の血液検査の値が変化した (血液中のアルブミンの低下、中性脂肪と HbA1c の上昇、VLDL のわずかな増加など)
• 体の動きや頭の働きの、はっきりした改善は見られなかった (人数が少なく、差を見つける力が足りなかった)

著者らは「短期間・低用量なら、実施でき安全性も許容できる」と述べる一方、「抗老化効果を本格的に調べるには、大人数・長期間の試験が必要」とはっきり書いています。

その後、PEARL 試験 (Participatory Evaluation of Aging with Rapamycin for Longevity) など、より大きなヒト RCT が進行中で、結果が待たれます。

飲み方 — 毎日か、間をあけるか

mTOR には、mTORC1 と mTORC2 の 2 種類があります。どちらを抑えるかで、良い効果と副作用が分かれます。

• 抗老化に効くのは、主に mTORC1 を抑えることだと考えられています
• mTORC2 まで抑えると、インスリンが効きにくくなる、脂質が乱れるなどの副作用につながります
• 毎日飲むと両方が抑えられますが、間をあけて飲む (週 1 回など) と、mTORC1 だけを優先して抑えられます

この「間をあけて飲む」考え方が、健康寿命を延ばす目的で広まっている飲み方です。ただし、ヒトでの最適な飲み方はまだ決まっていません。

副作用とリスク

ラパマイシンは、もともと臓器移植のあとに使う、免疫を抑える薬として承認されました。量が多いと、次のような副作用が報告されています。

• 口内炎 (最も多い)
• 脂質の異常 (LDL・中性脂肪の上昇)
• 血糖を処理する力の低下
• 傷の治りが遅くなる
• 免疫が下がる (感染症にかかりやすくなる)
• タンパク尿、むくみ

これらは主に、毎日・多めに飲んだ場合に見られます。低用量で間をあけて飲む方法を長く続けたときの安全性は、まだ十分なデータがありません。

どう考えるべきか

ここまでをふまえた、現時点での距離感の話です。ラパマイシンは、抗老化研究で最も注目される候補ですが、次の状況にあります。

• 動物実験では、寿命を延ばす証拠が最も強い
• ヒトでは大規模な RCT が進行中で、結果はまだ出ていない
• 副作用は無視できない
• 完全な処方薬で、承認された用途以外で使うハードルが高い

「健康寿命を扱う専門外来」が一部にあり、医師の管理のもとで承認外の用途で使う例も見られます。ただし、長期の安全性が確立していないことを十分に理解したうえで判断する必要があります。TAME・PEARL などの結果が出そろうまでは、慎重な立場をとる人が多数派、というのが妥当な距離感です。

注意点

ラパマイシンを使う前に知っておきたい、禁止に近い状況です。

• 感染症がある、活動性の肝炎・結核・HIV (ヒト免疫不全ウイルス) がある場合は、使えないに近い
• 生ワクチン (黄熱、水痘など) との併用は禁止
• 手術の前後は、傷が治りにくくなるため休薬が必要
• 個人輸入や正規でないルートは、品質の面で重大なリスクがある

老化のしくみへの効き方

ラパマイシンの効き方を、LEVEL 0 で整理した 3 つのしくみに当てはめます。ラパマイシンは、慢性炎症と酸化の両方を、オートファジー経由で押し戻すという少し変わった経路をとります。mTORmTORmechanistic Target Of Rapamycin細胞の「成長・タンパク質合成のスイッチ」となる重要なタンパク質。栄養や運動の刺激で活性化される。常に活性が高すぎると老化を進めるとされ、抑えると寿命が延びることが動物実験で示されている (ラパマイシンが代表的な抑制薬)。 を抑えると オートファジーオートファジー細胞が自分の中の古くなった部品 (傷んだミトコンドリアや凝集タンパク質など) を分解してリサイクルする仕組み。「細胞の掃除機能」と例えられる。加齢で活性が下がり、神経変性疾患などとの関連が注目されている。 (細胞が中の不要物を掃除するしくみ) が働き出します。すると、傷んだミトコンドリアや異常なタンパク質、老化細胞が出す炎症物質 (SASP) がたまりにくくなります。これが inflammaging と 酸化ストレス の両方の入り口を減らすことにつながります。

糖化への効き方は間接的です。mTOR を抑えると、インスリンの効きインスリン感受性「インスリンの効きやすさ」。同じインスリン量で細胞が糖をしっかり取り込めれば感受性が高い、取り込めなければ低い (= インスリン抵抗性)。低下すると 2 型糖尿病やメタボリック症候群につながる。運動や TRF で改善する。 が良くなる場合と、逆に血糖が高くなる場合の両方が報告されています。AGEs への影響は、量と飲む間隔で変わります。低用量で週 1 回など間をあけて飲み、糖の代謝への副作用を抑えながらオートファジーの効果をねらう設計が検討されています。

ヒトでもマウスと同じように 3 つのしくみへ効くかは、まだ大規模な試験のデータがありません。今は、長期の安全性と証拠がそろうのを待つ段階です。

まとめ

• ラパマイシンは、マウスで最も強い寿命延長効果を示した薬です^{[Miller RA 2014]}。
• ヒトの高齢者では、短期間・低用量なら概ね安全でした。ただし抗老化効果の本格的な検証はこれからです^{[Kraig E 2018]}。
• mTORC1 だけを抑える「間をあけた飲み方」が健康寿命の目的で設計されていますが、最適化はまだです。
• 今は、長期の安全性と証拠がそろうのを待つのが多数派の立場です。